Phật giảng cho họ biết rằng muốn thấy được chân lý, phải xa lìa hai cách sống thái quá: đắm say vật dục và hủy hoại thân thể, sáng suốt nhận rõ và thực hiện bốn chân lý cao thượng: sự khổ (dukkha), Nhân của khổ (samudaya), sự tiêu diệt của khổ (nirodha) và con đường đưa đến khổ diệt (magga). Buổi giảng thứ hai, Phật bác bỏ quan niệm sai lầm về linh hồn bất tử hay bản ngã thường còn làm chủ thể của sự sống và nói rõ con người là một tổng hợp liên tục của vật chất (rupa) và tinh thần (nâma); do đó, con người xấu ác si mê có thể trở thành tốt lành, giác ngộ..
Nhờ sự hướng dẫn sáng suốt của Phật mà tăng đoàn (sangha) càng ngày càng đông: Khi tăng đoàn đã đông, Phật khuyến khích mỗi người đi mỗi ngả để truyền bá đạo lý. Cùng với tăng đoàn, Phật cũng đi khắp lưu vực sông Hằng giáo hóa cho mọi người, không phân biệt sang hèn, giàu nghèo. Những ai có khả năng xuất gia tu hành và dìu dắt kẻ khác đều được thâu nhận vào tăng đoàn. Những người muốn hướng thiện song còn bận bịu với gia đình và xã hội đều được chấp nhận làm Phật tử tại gia. Phật phá bỏ những tín ngưỡng thần linh vu vơ, chỉ rõ sai lầm trong cách nhận định chân lý, cải tạo những tập tục xấu hại như giết hại súc vật để cúng tế, cầu đảo. Phật cũng mạnh dạn chống đối chế độ giai cấp lạ kỳ bất công có nguồn gốc từ kinh điển Bàlamôn. Suốt 45 năm, từ làng này qua làng khác, Phật tận lực khai sáng cho con người thấy rõ sự thật của cuộc đời và làm cho con người nhận thấy khả năng quý báu nơi chính mình để họ dành lại quyền tạo hóa và hướng về nẻo giác ngộ cao đẹp.
Trên đường giáo hóa, vào đêm rằm tháng Vesak, Phật dừng nghỉ tại rừng Câu thi na (Kusinarâ), làng Kasia. Sau khi khuyên dạy đệ tử lần cuối cùng: "Vạn vật giả hợp đều hoại diệt, phải tinh tấn để thực hiện lý tưởng", Phật an nhiên viên tịch (parinirvâna) vào năm 80 tuổi.
